El ratón doméstico es el organismo de laboratorio por excelencia. Se ha dicho de él que es un ser humano de bolsillo. En efecto, en este pequeño roedor se reproducen gran variedad de enfermedades humanas, se hacen pruebas de toxicidad y se ensayan terapias para el futuro. Este vasto campo de investigación fue posible sobre todo a partir de la década de los 80 con la construcción de los primeros ratones transgénicos, que incorporan un gen que no es propio de la especie, y de los ratones genomanipulados o knock-out a los que se desactiva la función de uno o más genes. En el año 2002, se completó la secuencia de su genoma, muy esperada ya que debería permitir entender mejor el genoma humano. Por otra parte, este preciado animal de la investigación biomédica sigue planteando algunos retos en cuanto a la regulación de la experimentación y también en relación a cuestiones de sesgo de género.
Modelo para enfermedades y terapias
Las técnicas de producción de ratones transgénicos y knock-out permiten reproducir en estos animales enfermedades como la obesidad, la diabetes o el Parkinson. Por otro lado, este pequeño mamífero también se utiliza para estudiar la aplicación de posibles terapias ya sea para la regeneración de tejidos, con la combinación de células madre y nuevos materiales, ya sea para la creación de terapias localizadas contra las células cancerígenas que pueden reducir la toxicidad de los tratamientos actuales o ser una alternativa cuando no hay posibilidad de intervención quirúrgica.
Transgénicos y knock-out
Los genes incorporados en los ratones transgénicos pueden ser para determinar la homología de los genes entre dos especies u otorgar una nueva propiedad como puede ser la bioluminiscencia que permite estudiar la fisiología del animal "in vivo". Por otra parte, los ratones knock-out se utilizan para conocer la función de un gen de interés y permiten producir modelos animales de una enfermedad producida por la falta de un gen (enfermedad monogénica) como la fibrosis quística o la hemofilia. Los knock-out totales tienen desactivado el gen de interés en todos los tejidos y durante toda la vida del animal. También existen los knock-out condicionales en los que se puede decidir en qué tejido y en qué momento de la vida del animal se desactiva la función del gen de interés. La producción de ratones transgénicos constituye un negocio que actualmente mueve millones de euros anualmente.
Ratones obesos
La obesidad es una enfermedad que depende de numerosos factores (dieta, herencia, actividad física, etc.) y se asocia a otras enfermedades como las cardiovasculares o la diabetes. Entre otros aspectos, se sabe que la obesidad conlleva una inflamación crónica de bajo grado que afecta negativamente a la sensibilidad de la insulina y que los niveles de algunas moléculas de esta ruta metabólica, como las proteínas kinasa (IKKε), son más elevados. En ratones knock-out para esta proteína kinasa IKKε se reduce la inflamación y esto produce un efecto protector de la obesidad inducida por la dieta. Con una dieta rica en grasas los knock-out engordan menos que los ratones control.
Regeneración de tejidos
Algunas de las líneas de investigación actuales con el ratón estudian la posibilidad de combinar el uso de células madre con nuevos materiales biocompatibles para la regeneración de tejidos. Para visualizar la regeneración "in vivo", se inserta en el ratón una construcción que incluye el gen luciferasa y mediante técnicas de imagen no invasivas permite visualizar lo que ocurre con diferentes combinaciones de materiales y de células madre, en función del tejido a regenerar. Entre otros aspectos, estudia la posibilidad de utilizar células madre del mesénquima adiposo para regenerar tejido óseo. Son más abundantes y fáciles de extraer que las células madre de la médula ósea.
Cáncer: terapias localizadas
Actualmente se está investigando con gran interés la posibilidad de desarrollar terapias diana que actúan de modo localizado contra el cáncer. Concretamente, se basan en el uso de genes suicidas, generalmente enzimas, que catalizan la conversión de una pro-droga no tóxica en un agente citotóxico en las proximidades de las células cancerosas. Entre otros aspectos, se está investigando el uso de células madre de origen adiposo como posibles agentes transportadores y liberadores del agente tóxico en el caso de tumores de próstata. Estas células son fáciles de aislar y son más abundantes que las células madre de la médula ósea.
Modelo en neurociencias
Muchos de los misterios que plantea actualmente el cerebro se exploran en el ratón antes que en los humanos. El comportamiento, los sueños o las emociones son objeto de numerosas investigaciones que pretenden descifrar los mecanismos químicos que las sustentan. Hasta hace un par de décadas, las ratas habían sido el modelo por excelencia en este campo por su inteligencia y tamaño. Pero la posibilidad técnica de hacer ratones transgénicos ha favorecido el uso progresivo de este último. Los avances en este campo favorecen el desarrollo de terapias en el tratamiento de enfermedades y de trastornos de la conducta.
Memoria y aprendizaje
El cerebro del ratón presenta numerosas homologías con el cerebro humano. A pesar de que algunas partes están menos desarrolladas, muchos de los mecanismos básicos están conservados. Actualmente, importantes proyectos en el área de la neurociencia dedican esfuerzos y recursos a investigar cómo afectan ciertos estímulos e informaciones a la memoria, el aprendizaje y la toma de decisiones. Mediante el análisis de patrones de actividad cerebral, por ejemplo, se busca aclarar la forma en que el cerebro utiliza las informaciones para guiar el comportamiento.
Alegría, tristeza y miedo
Las emociones han sido durante mucho tiempo atribuidas exclusivamente a la especie humana. Efectivamente, los humanos cuentan con la capacidad de poder expresar o interpretar una variedad de estados de ánimo o emociones. Pero, también al ratón se le supone la experimentación de emociones a nivel básico. A este nivel, el análisis de las sustancias que el ratón secreta cuando experimenta alegría o tristeza, o las rutas a través de las cuales se activa el miedo en la amígdala, pueden abrir nuevos frentes para tratar algunos trastornos de la conducta relacionados con la tristeza como el suicidio o con el miedo como ciertos traumatismos (guerra, accidentes, etc.).
Enfermedades neurodegenerativas
El ratón también se utiliza como modelo en estudios de enfermedades neurodegenerativas. En este campo, la genómica del comportamiento aporta valiosa información sobre los desórdenes motores como en la enfermedad del Parkinson. Esta enfermedad se caracteriza por la degeneración de las neuronas que secretan un neurotransmisor específico en los ganglios basales, la dopamina, y que es necesario para la regulación de los movimientos y el equilibrio. Los enfermos de Parkinson llegan a perder hasta un 70% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y el cuerpo estriado. Entre otros, los ratones knock-out del receptor D2 de dopamina desarrollan las características de la enfermedad del Parkinson y se ha comprobado que producen cuerpos similares a los cuerpos de Lewy, característicos de dicha enfermedad.
Ratones autistas
El autismo es uno de los desórdenes neuro-siquiátricos cuyo componente heredable parece tener gran importancia. Esto hace pensar que hay factores genéticos que juegan un rol importante en su etiología. De hecho, algunas evidencias sugieren que ciertas anomalías cromosómicas contribuyen al riesgo del autismo, entre ellas la duplicación del cromosoma humano 15q11-13. Con esto en mente, se han desarrollado ratones knock-out como posibles modelos del autismo. Sin embargo, es mucho camino que queda por recorrer para entender la fisiología del autismo.
Experimentar con ratones
Durante las últimas décadas se ha avanzado mucho en materia de bienestar animal en la investigación. A nivel europeo y regional, se han establecido normativas y protocolos que garantizan una regulación de la experimentación animal y se puede resumir con la filosofía: reemplazar, reducir y refinar. No se espera que se pueda evitar la experimentación en su totalidad porque algunas investigaciones, por su naturaleza, no son viables en sistemas alternativos. La experimentación animal sigue siendo un tema inevitablemente expuesto a diferentes posturas y sensibilidades.
Reemplazar, reducir y refinar
A nivel europeo se ha establecido una regulación y legislación sobre la experimentación animal que pretende, primeramente, sustituir el uso de animales cuando existen sistemas alternativos; como por ejemplo cultivos celulares, que permitan llevar a cabo la investigación con las mismas garantías. Cuando la investigación sólo se puede realizar en animales, la siguiente premisa es la de reducir el sacrificio de animales gracias a la optimización del número de animales necesarios para cada investigación. En este caso, además, hay que refinar las prácticas de experimentación a través de una serie de protocolos que eviten el sufrimiento de los animales.
Normativa vigente para la experimentación y el bienestar animal
España aplica la directiva de la Unión Europea: Directiva 86/609/CEE que fue traspuesta y desarrollada en el Real Decreto 223/1988, y la Orden de 13 de octubre de 1989 que fueron derogados con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre protección de los animales utilizados para la experimentación y otras finalidades científicas (BOE nº 252, de 21 de octubre, p. 34367). Desde el 8 de diciembre de 2007 es de aplicació la Ley 32/2007, de 7 de noviembre, para la cura de los animales, en la explotación, transporte, experimentación y sacrificio.
Cataluña fue de los territorios pioneros en la aplicación de la Directiva Europea con la publicación de la Ley 5/1995, de 21 de junio, de protección de los animales utilizados para la experimentación y para otras finalidades científicas (DOGC 10-7-1995) que complementaba el marco jurídico existente en Cataluña para la protección de los animales, constituido por la Ley 3/1988. También está vigente el Decreto 214/1997 de 30 de julio, por el que se regula la utilización de animales para la experimentación y otras finalidades científicas (DOGC 7-8-1997).
Actualmente la Comisión Europea ha presentado una propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la protección de los animales utiltzados con finalidades científicas. Una vez aprobada, sustituirá la Directiva 86/609/CEE.
Ratones hembra
La mayor parte de investigaciones que se hacen en el ratón en los campos de la neurociencia, farmacología y fisiología, que luego se traducen en resultados para los humanos, se realizan únicamente con machos. Una de las razones por las que se utilizan machos es para que los efectos de las hormonas sexuales (llegan a la pubertad en 5 o 6 semanas) no interfieran con los resultados. Sin embargo, hay numerosos aspectos que, como la ansiedad o el dolor, presentan grandes diferencias entre sexos. Por ello, últimamente se reclama la necesidad de incluir los dos sexos en las investigaciones y prestar atención a las diferencias. De esta manera, los resultados serán más realistas y se podrán afinar los tratamientos y los medicamentos dirigidos a humanos.