Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Delegación de Cataluña.

¿Bicho indeseable o animal preciado?

Hace ya más de un siglo que el ratón empezó a utilizarse como herramienta de experimentación y actualmente es el mamífero más usado en el laboratorio. Se utiliza como modelo en muchos campos de la investigación biomédica (enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos neurológicos, cáncer, etc.). En el año 2002 se dio a conocer con gran expectación la secuencia completa de su genoma, que por tratarse de un mamífero tiene una gran relevancia científica para la especie humana.

A pesar de la asociación de este animal con plagas y pestes, hoy en día la presencia de ratones como modelos en el laboratorio no alarma a nadie. Únicamente a los defensores de los derechos de los animales, cuyas reivindicaciones han servido para orientar la investigación con animales hacia un mayor bienestar de los mismos.

¿Podría el ratón haber soñado tantas vidas paralelas?

Un ladronzuelo doméstico

El ratón doméstico, conocido con el nombre científico Mus musculus, es un pequeño mamífero roedor presente en casi todos los países. Suele rondar los ambientes urbanos, aunque también se le puede encontrar habitando prados y bosques. A veces, puede constituir plagas nocivas que arruinan las cosechas o las reservas del grano y propagar enfermedades a través de parásitos y heces. Aunque la fama de este roedor a menudo ha sido asociada a pestes indeseables, el ratón se ha convertido en el animal de laboratorio por excelencia de la investigación en ciencias de la vida.

¿Fue la “mala fama” del ratón la que facilitó su entrada en el laboratorio?

Pequeños roedores

Los ratones son pequeños mamíferos agrupados dentro del orden de los roedores, al que también pertenecen las ratas (Rattus) y las ardillas (Sciurus). Los roedores tienen un par de dientes incisivos de crecimiento continuo en cada mandíbula que les sirven para su actividad roedora. Dentro de la gran diversidad de ratones, el género Mus incluye a unas treinta especies, entre las que se encuentran el ratón doméstico (Mus musculus) y el ratón moruno (Mus spretus). Otras especies cercanas son el ratón de campo (Apodemus sylvaticus) o el ratón espigas (Micromys minutus).

Familiares y parientes
Del grupo de roedores, los ratones y las ratas pertenecen a la familia Muridae. El ratón moruno (M. spretus) es una especie mediterránea de vida salvaje que se diferencia de ratón doméstico porque tiene una cola mucho más corta y delgada. El ratón de campo (A. sylvaticus) es una especie salvaje que habita en todas partes, si bien, en ausencia del ratón doméstico, puede ocupar espacios humanizados. Por otra parte, la rata común (Rattus norvegicus) es una especie comensal de los humanos y paralelamente al ratón doméstico también fue introducido en el laboratorio.

Los mejores enemigos
Los principales enemigos del ratón doméstico son las aves rapaces nocturnas y los pequeños carnívoros como la comadreja, el gato y el perro. Según parece, los dos últimos habrían sido domesticados por los humanos con el fin de controlar las poblaciones de ratones y evitar su actividad furtiva en los lugares donde hay alimentos almacenados. Por lo demás, la especie humana también hace acciones para evitar las travesuras del pequeño roedor con el uso de productos venenosos y las trampas habituales.

El ratón doméstico

De pequeño tamaño, no suele sobrepasar los 35 gramos de peso. Tiene los ojos negros y pequeños, las orejas redondeadas y el hocico puntiagudo. En las extremidades anteriores, las manos presentan cuatro dedos y, en las posteriores, los pies tienen cinco dedos. La cola suele medir entre 7 y 10 centímetros, aproximadamente la longitud de la cabeza y el cuerpo juntos. Está recubierta de pelos cortos y ayuda a regular la temperatura corporal. Las hembras pueden ser ligeramente más grandes que los machos y en la base del tronco presentan 10 tetillas, 6 pectorales y 4 inguinales.

El color del pelaje
El pelaje del cuerpo del ratón doméstico es de coloración variable. En la parte dorsal, la cola y las patas, la coloración suele ser gris oscuro o gris-marrón oscuro y, en la parte ventral, un poco más clara, yendo desde el color crema-blanco a blanco-grisáceo. En algunas poblaciones, los juveniles pueden presentar un pelaje más rojizo y se pueden confundir con los juveniles del ratón de campo. El color del pelaje está determinado por la interacción de varios genes (agouti, brown, dilute, pink-eye colour) que determinan la variedad y tonalidad del mismo.

Polimorfismo cromosómico
En general, el ratón doméstico tiene veinte pares de cromosomas (cariotipo 2n=40). En las poblaciones de ratones hay variaciones en el cariotipo debido a fusiones entre los cromosomas no homólogos (fusiones robertsonianas). Aunque es difícil de apreciar, los cariotipos robertsonianos tienen un efecto sobre la forma y el tamaño de las estructuras óseas de los ratones y, además, son una barrera genética puesto que en zonas donde hay convivencia de ratones normales y ratones robertsonianos (por ejemplo, en Barcelona) la fertilidad es menor y los híbridos son menos vigorosos.

Reproducirse como ratones

La actividad reproductora de las poblaciones salvajes del ratón doméstico ocurre entre febrero y noviembre, con variaciones según la distribución geográfica y la disponibilidad de alimento. Los machos alcanzan la madurez sexual en enero y las hembras en febrero. En marzo aparecen las primeras gestantes. La gestación suele durar unos 20 días y la media de crías es de siete embriones por hembra. El período de lactancia suele durar unos trece días, hasta la aparición los dientes incisivos. En las poblaciones estrictamente comensales, se pueden detectar ejemplares sexualmente activos durante todo el año.

Al lado de los humanos

Desde hace miles de años la vida de esta especie ha estado muy ligada a la presencia humana. De manera similar a la mosca del vinagre, el ratón se adaptó a vivir en ambientes humanizados ya que constituían una fuente inagotable de alimento. Es significativo el hecho de que en la clasificación de Carlos Linneo (1758), la palabra latina Mus deriva de la palabra sánscrita Musha que significa ladrón y, pues, ya se identificó al ratón por su costumbre de hurgar en despensas y de frecuentar las estancias de los humanos.

Ambientes frecuentados
Las poblaciones de ratones domésticos que viven en los habitáculos humanos suelen merodear los sitios donde puedan encontrar comida. También hay algunas poblaciones que se han asilvestrado y se las puede encontrar en espacios abiertos cerca de los campos de cultivo. Los individuos de las poblaciones comensales son prácticamente omnívoros y suelen comer lo que encuentran a su alcance. Las formas "salvajes", en cambio, se alimentan de semillas y de pequeños invertebrados. Los hábitos son más bien crepusculares y nocturnos, si bien es posible ver ejemplares en pleno día, sobre todo cuando la densidad de individuos es mayor.

Imágenes

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Secuencia de imágenes del ratón doméstico, Mus musculus. Foto: Núria Medarde González. Departament de Biologia Animal, de Biologia Vegetal i d'Ecologia. Universitat Autònoma de Barcelona.

¡Ratones en el laboratorio!

La vida del ratón en el laboratorio se remonta a principios del siglo XX. En 1900, William E. Castle facilitó la entrada de esta especie en la Institución Bussey de Harvard, EUA. Clarence Cook Little, discípulo de Castle, continuó con entusiasmo la investigación con este pequeño roedor realizando estudios relacionados a herencia y cáncer. De hecho, Little estableció los primeros vínculos entre las ciencias biológicas y las médicas. Este vínculo culminó en 1929 con la creación del Jackson Laboratory y fue acompañado de una progresiva estandarización de las líneas de ratones. En esa época inicial también se alzaron algunas voces en contra de la experimentación animal pero curiosamente éstas no defendieron enérgicamente al ratón.

¿Qué perdieron los ratones en el proceso de adaptación al laboratorio?

Cruzar ratones

En 1907, William Castle encargó a Clarence Cook Little el cuidado y mantenimiento de diversas colonias de ratones. Como muchos investigadores de la época, Castle y Little utilizaban estos roedores para ver si las leyes de herencia de Mendel eran válidas para los animales. Para ello, usaban líneas de ratones que presentaban fenotipos raros, es decir, caracteres visibles (color del pelaje, de los ojos) que fueran peculiares e intentaban averiguar cómo se transmitían a las siguientes generaciones. Más adelante, y sin abandonar los estudios de la herencia, Little también estudió el cáncer desde la perspectiva de la genética.

Ratones para la genética
Inicialmente, Clarence Cook Little realizó estudios genéticos en ratones para identificar si la herencia de color del pelaje y de los ojos se ajustaba a las leyes mendelianas. Little se dio cuenta del valor de los homocigotos, en los que los dos alelos que determinan un carácter son iguales. Para conseguir ratones que fueran homocigotos en uno o más caracteres promovió cruces hermano-hermana. De esta forma creó la primera cepa dba (que tenía los alelos para el color del pelaje, dilute, d, brown, b y non-agouti, a) en el año 1909.

Cáncer en ratones
Las primeras descripciones de tumores en ratones las hizo Abbie Lathrop en 1908, quien había observado ciertas lesiones de la piel en algunas cepas de ratones. Abbie Lathrop y Leo Loeb, pues, antes que Little, realizaron los primeros trabajos que asociaban la herencia del cáncer y ciertas cepas de ratones. Clarence Cook Little empezó a estudiar el cáncer en 1910. Planteó la idea de que si se entendía la susceptibilidad de desarrollar tumores en ratones como un fenómeno que depende de múltiples factores, entonces se podría interpretar estos procesos en términos de la herencia mendeliana.

Animales de compañía

En aquella época se realizaron cruzamientos (fuera de los laboratorios) con fines comerciales; en dichos cruzamientos se utilizaban variedades raras de ratones, sobre todo en su pelaje, para ser vendidos como animales de compañía. Los primeros ratones de laboratorio fueron estos ratones “de compañía” y no animales procedentes de la naturaleza. Castle y Little utilizaron algunas cepas de ratones criadas por Abbie Lathrop en la Granja Granby, Machassussets y publicaron un par de artículos conjuntos en 1909 y 1910.

Contra la experimentación animal
En los Estados Unidos de América, los movimientos anti-viviseccionistas que se crearon a principios de siglo XX en contra de la experimentación animal defendieron sobre todo a aquellos animales que disfrutaban de un lugar privilegiado en la sociedad y que se suponía eran más susceptibles al sufrimiento: el gato y el perro. La larga asociación del ratón con la transmisión de pestes y como causante de plagas, obstaculizó los intentos de convertirlo como animal de compañía. Otro factor que explica la ausencia de una defensa de los ratones es el hecho de que los estudios genéticos que se realizaban, en general, no requerían el sacrificio de los animales.

La institución de los ratones

En 1929 se creó el Jackson Memorial Laboratory en Bar Harbor, Maine. Clarence Cook Little fue el impulsor y director de esta institución que nació con el propósito de investigar el cáncer. Little también satisfacía el deseo de disponer del espacio y financiación necesarios para la investigación y el mantenimiento de las colonias de ratones. Sin embargo, el laboratorio se creó en el contexto de la depresión económica, originada por la crisis de 1929, y pronto tuvo que establecer estrategias para garantizar su continuidad. La venta de ratones a otras instituciones científicas fue un punto de inflexión para las colonias de ratones y orientó el futuro de la investigación biomédica.

La conquista del cáncer
En los años 20, el cáncer era una preocupación creciente en la sociedad americana. Little orientó la investigación con ratones hacia este campo como una manera eficaz de luchar contra la enfermedad. El objetivo era producir una amplia variedad de tumores espontáneos en las cepas de ratones y que su incidencia fuera predecible y estable. El 1 de marzo de 1937 aparecieron 274 ratones en la portada de la revista Life, lo que demuestra la repercusión social que tuvo la investigación del cáncer en aquella época. De este modo, Little hizo aceptable la experimentación con el ratón ya que este nuevo papel mejoraba su reputación en la sociedad.

Link a Google Books: Life 1st March 1937

El Jackson Laboratory
El Jackson Laboratory fue una iniciativa financiada por Richard Webber, Edsel Ford (hijo de Henry Ford) y Roscoe Jackson, hombres de negocios de Detroit, con el objetivo de contribuir a la investigación y cura del cáncer. Años antes, ya habían financiado el laboratorio de Little cuando era Presidente de la Universidad de Michigan, pero al abandonar el cargo su implicación fue vital para la creación del Jackson Laboratory. En un principio, la voluntad era mantener en el anonimato su participación pero al morir Roscoe Jackson, justo antes de haber construido el edificio, se decidió nombrar la institución en su honor.

La venta de ratones
En 1932, el Jackson Laboratory vendió los primeros ratones a otra institución científica. Hasta entonces, el intercambio de cepas de ratones entre instituciones científicas se había producido de manera libre y desinteresada. Pero, la depresión económica que sufría los Estados Unidos tras la crisis de 1929 se hizo notar en la economía del laboratorio. Esta situación forzó el inicio de la venta de líneas de ratones y fue un punto de inflexión para la institución, puesto que progresivamente cambió el sistema controlado de cría y mantenimiento de los ratones por un sistema industrial de producción masiva y distribución de animales.

Animales estándar

Uno de los principales objetivos de Clarence Cook Little fue conseguir que el ratón fuera un organismo genéticamente estable para la investigación biológica y médica. Paralelamente a la instauración del ratón como organismo de experimentación, se fueron normalizando las cepas de ratones de laboratorio tanto para la investigación genética como para el estudio del cáncer. Mediante cruces hermano-hermana durante varias generaciones, se conseguían animales con los mismos genes y otros con una incidencia predecible a desarrollar tumores.

Ratas de laboratorio
La rata común (Rattus norvegicus) también vivió un proceso de introducción en el laboratorio paralelamente a la del ratón. En este caso, su instauración como instrumento para la investigación científica está muy relacionada con el Wistar Institute de Philadelphia. Las "Wistar Rats" eran ratas estandarizadas de laboratorio que se criaron y distribuyeron desde el Wistar Institute entre 1906 y 1940. Aunque esa institución dejó de criar lotes de animales en la década de los 60, hoy en día, la denominación Wistar continúa asociado a ratas genética y morfológicamente uniformes.

Imágenes

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Foto publicitaria del Jackson Laboratory, de izquierza a derecha, George Woolley, Liane Brauch, C.C. Little, desconocido y W.L. Russell. Década de 1940. Por cortesía del Jackson Laboratory Archives: http://library.jax.org/

Un modelo a semejanza humana

El ratón doméstico es el organismo de laboratorio por excelencia. Se ha dicho de él que es un ser humano de bolsillo. En efecto, en este pequeño roedor se reproducen gran variedad de enfermedades humanas, se hacen pruebas de toxicidad y se ensayan terapias para el futuro. Este vasto campo de investigación fue posible sobre todo a partir de la década de los 80 con la construcción de los primeros ratones transgénicos, que incorporan un gen que no es propio de la especie, y de los ratones genomanipulados o knock-out a los que se desactiva la función de uno o más genes. En el año 2002, se completó la secuencia de su genoma, muy esperada ya que debería permitir entender mejor el genoma humano. Por otra parte, este preciado animal de la investigación biomédica sigue planteando algunos retos en cuanto a la regulación de la experimentación y también en relación a cuestiones de sesgo de género.

¿Es el laboratorio otro ecosistema para el ratón?

Modelo para enfermedades y terapias

Las técnicas de producción de ratones transgénicos y knock-out permiten reproducir en estos animales enfermedades como la obesidad, la diabetes o el Parkinson. Por otro lado, este pequeño mamífero también se utiliza para estudiar la aplicación de posibles terapias ya sea para la regeneración de tejidos, con la combinación de células madre y nuevos materiales, ya sea para la creación de terapias localizadas contra las células cancerígenas que pueden reducir la toxicidad de los tratamientos actuales o ser una alternativa cuando no hay posibilidad de intervención quirúrgica.

Transgénicos y knock-out
Los genes incorporados en los ratones transgénicos pueden ser para determinar la homología de los genes entre dos especies u otorgar una nueva propiedad como puede ser la bioluminiscencia que permite estudiar la fisiología del animal "in vivo". Por otra parte, los ratones knock-out se utilizan para conocer la función de un gen de interés y permiten producir modelos animales de una enfermedad producida por la falta de un gen (enfermedad monogénica) como la fibrosis quística o la hemofilia. Los knock-out totales tienen desactivado el gen de interés en todos los tejidos y durante toda la vida del animal. También existen los knock-out condicionales en los que se puede decidir en qué tejido y en qué momento de la vida del animal se desactiva la función del gen de interés. La producción de ratones transgénicos constituye un negocio que actualmente mueve millones de euros anualmente.

Ratones obesos
La obesidad es una enfermedad que depende de numerosos factores (dieta, herencia, actividad física, etc.) y se asocia a otras enfermedades como las cardiovasculares o la diabetes. Entre otros aspectos, se sabe que la obesidad conlleva una inflamación crónica de bajo grado que afecta negativamente a la sensibilidad de la insulina y que los niveles de algunas moléculas de esta ruta metabólica, como las proteínas kinasa (IKKε), son más elevados. En ratones knock-out para esta proteína kinasa IKKε se reduce la inflamación y esto produce un efecto protector de la obesidad inducida por la dieta. Con una dieta rica en grasas los knock-out engordan menos que los ratones control.

Regeneración de tejidos
Algunas de las líneas de investigación actuales con el ratón estudian la posibilidad de combinar el uso de células madre con nuevos materiales biocompatibles para la regeneración de tejidos. Para visualizar la regeneración "in vivo", se inserta en el ratón una construcción que incluye el gen luciferasa y mediante técnicas de imagen no invasivas permite visualizar lo que ocurre con diferentes combinaciones de materiales y de células madre, en función del tejido a regenerar. Entre otros aspectos, estudia la posibilidad de utilizar células madre del mesénquima adiposo para regenerar tejido óseo. Son más abundantes y fáciles de extraer que las células madre de la médula ósea.

Cáncer: terapias localizadas
Actualmente se está investigando con gran interés la posibilidad de desarrollar terapias diana que actúan de modo localizado contra el cáncer. Concretamente, se basan en el uso de genes suicidas, generalmente enzimas, que catalizan la conversión de una pro-droga no tóxica en un agente citotóxico en las proximidades de las células cancerosas. Entre otros aspectos, se está investigando el uso de células madre de origen adiposo como posibles agentes transportadores y liberadores del agente tóxico en el caso de tumores de próstata. Estas células son fáciles de aislar y son más abundantes que las células madre de la médula ósea.

Modelo en neurociencias

Muchos de los misterios que plantea actualmente el cerebro se exploran en el ratón antes que en los humanos. El comportamiento, los sueños o las emociones son objeto de numerosas investigaciones que pretenden descifrar los mecanismos químicos que las sustentan. Hasta hace un par de décadas, las ratas habían sido el modelo por excelencia en este campo por su inteligencia y tamaño. Pero la posibilidad técnica de hacer ratones transgénicos ha favorecido el uso progresivo de este último. Los avances en este campo favorecen el desarrollo de terapias en el tratamiento de enfermedades y de trastornos de la conducta.

Memoria y aprendizaje
El cerebro del ratón presenta numerosas homologías con el cerebro humano. A pesar de que algunas partes están menos desarrolladas, muchos de los mecanismos básicos están conservados. Actualmente, importantes proyectos en el área de la neurociencia dedican esfuerzos y recursos a investigar cómo afectan ciertos estímulos e informaciones a la memoria, el aprendizaje y la toma de decisiones. Mediante el análisis de patrones de actividad cerebral, por ejemplo, se busca aclarar la forma en que el cerebro utiliza las informaciones para guiar el comportamiento.

Alegría, tristeza y miedo
Las emociones han sido durante mucho tiempo atribuidas exclusivamente a la especie humana. Efectivamente, los humanos cuentan con la capacidad de poder expresar o interpretar una variedad de estados de ánimo o emociones. Pero, también al ratón se le supone la experimentación de emociones a nivel básico. A este nivel, el análisis de las sustancias que el ratón secreta cuando experimenta alegría o tristeza, o las rutas a través de las cuales se activa el miedo en la amígdala, pueden abrir nuevos frentes para tratar algunos trastornos de la conducta relacionados con la tristeza como el suicidio o con el miedo como ciertos traumatismos (guerra, accidentes, etc.).

Enfermedades neurodegenerativas
El ratón también se utiliza como modelo en estudios de enfermedades neurodegenerativas. En este campo, la genómica del comportamiento aporta valiosa información sobre los desórdenes motores como en la enfermedad del Parkinson. Esta enfermedad se caracteriza por la degeneración de las neuronas que secretan un neurotransmisor específico en los ganglios basales, la dopamina, y que es necesario para la regulación de los movimientos y el equilibrio. Los enfermos de Parkinson llegan a perder hasta un 70% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y el cuerpo estriado. Entre otros, los ratones knock-out del receptor D2 de dopamina desarrollan las características de la enfermedad del Parkinson y se ha comprobado que producen cuerpos similares a los cuerpos de Lewy, característicos de dicha enfermedad.

Ratones autistas
El autismo es uno de los desórdenes neuro-siquiátricos cuyo componente heredable parece tener gran importancia. Esto hace pensar que hay factores genéticos que juegan un rol importante en su etiología. De hecho, algunas evidencias sugieren que ciertas anomalías cromosómicas contribuyen al riesgo del autismo, entre ellas la duplicación del cromosoma humano 15q11-13. Con esto en mente, se han desarrollado ratones knock-out como posibles modelos del autismo. Sin embargo, es mucho camino que queda por recorrer para entender la fisiología del autismo.

Experimentar con ratones

Durante las últimas décadas se ha avanzado mucho en materia de bienestar animal en la investigación. A nivel europeo y regional, se han establecido normativas y protocolos que garantizan una regulación de la experimentación animal y se puede resumir con la filosofía: reemplazar, reducir y refinar. No se espera que se pueda evitar la experimentación en su totalidad porque algunas investigaciones, por su naturaleza, no son viables en sistemas alternativos. La experimentación animal sigue siendo un tema inevitablemente expuesto a diferentes posturas y sensibilidades.

Reemplazar, reducir y refinar
A nivel europeo se ha establecido una regulación y legislación sobre la experimentación animal que pretende, primeramente, sustituir el uso de animales cuando existen sistemas alternativos; como por ejemplo cultivos celulares, que permitan llevar a cabo la investigación con las mismas garantías. Cuando la investigación sólo se puede realizar en animales, la siguiente premisa es la de reducir el sacrificio de animales gracias a la optimización del número de animales necesarios para cada investigación. En este caso, además, hay que refinar las prácticas de experimentación a través de una serie de protocolos que eviten el sufrimiento de los animales.

Normativa vigente para la experimentación y el bienestar animal

España aplica la directiva de la Unión Europea: Directiva 86/609/CEE que fue traspuesta y desarrollada en el Real Decreto 223/1988, y la Orden de 13 de octubre de 1989 que fueron derogados con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre protección de los animales utilizados para la experimentación y otras finalidades científicas (BOE nº 252, de 21 de octubre, p. 34367). Desde el 8 de diciembre de 2007 es de aplicació la Ley 32/2007, de 7 de noviembre, para la cura de los animales, en la explotación, transporte, experimentación y sacrificio.

Cataluña fue de los territorios pioneros en la aplicación de la Directiva Europea con la publicación de la Ley 5/1995, de 21 de junio, de protección de los animales utilizados para la experimentación y para otras finalidades científicas (DOGC 10-7-1995) que complementaba el marco jurídico existente en Cataluña para la protección de los animales, constituido por la Ley 3/1988. También está vigente el Decreto 214/1997 de 30 de julio, por el que se regula la utilización de animales para la experimentación y otras finalidades científicas (DOGC 7-8-1997).

Actualmente la Comisión Europea ha presentado una propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la protección de los animales utiltzados con finalidades científicas. Una vez aprobada, sustituirá la Directiva 86/609/CEE.

Ratones hembra

La mayor parte de investigaciones que se hacen en el ratón en los campos de la neurociencia, farmacología y fisiología, que luego se traducen en resultados para los humanos, se realizan únicamente con machos. Una de las razones por las que se utilizan machos es para que los efectos de las hormonas sexuales (llegan a la pubertad en 5 o 6 semanas) no interfieran con los resultados. Sin embargo, hay numerosos aspectos que, como la ansiedad o el dolor, presentan grandes diferencias entre sexos. Por ello, últimamente se reclama la necesidad de incluir los dos sexos en las investigaciones y prestar atención a las diferencias. De esta manera, los resultados serán más realistas y se podrán afinar los tratamientos y los medicamentos dirigidos a humanos.

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Los ovarios constituyen las gónadas femeninas y su función es la producción de hormonas (como los estrógenos) y gametos femeninos (óvulos). En la imagen, obtenida por microscopía electrónica de barrido, se muestra un corte longitudinal de un ovario de ratón (Mus musculus). Foto: Eduardo Roldán y Ana Olmo. Fuente: CienciaTK. Colección FOTCIENCIA 06 CSIC-FECYT: http://www.cienciatk.csic.es

En el año 2002 el Consorcio para la Secuenciación del Genoma del Ratón publicó la secuencia completa del genoma del ratón. Ésta se obtuvo a partir de la cepa de ratón C57BL/6J, la más utilizada en el laboratorio. Mide 2.600 millones de pares de bases (Mb), un 14% más pequeña que la del genoma humano que tiene 2.900 Mb. En total, se estima que contiene cerca de 30.000 genes, aproximadamente los mismos que la especie humana, y el 99% de estos genes tiene su homólogo humano. Por ello, constituye una herramienta clave para entender el contenido del genoma humano. Las diferencias entre el ratón y la especie humana, pues, recaen más que en el diseño de nuevas estrategias genéticas, en la fina modulación de la activación de los genes.

1900

William E. Castle estudia las leyes de Mendel sobre el color del pelaje en ratones.

1902

Lucien Cuénot confirma las leyes de Mendel en animales utilizando el ratón. El análisis del color del pelaje demostró un dominio del carácter gris sobre el blanco en una proporcione de 3:1.

1909

Clarence Cook Little, el laboratorio de Castle, obtiene la primera cepa de ratones endogámicos dba, portadores de alelos recesivos: dilute (d), brown (b) i no agutí (a).

1921

Little obtiene la cepa de ratón C57BL.

1929

Little recibe financiación para construir el Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine, en Estados Unidos. Se convertirá en un referente de la investigación en el ratón.

1940

Howard Florey, Ernst Chain y Norman George Heatley comprueban la propiedad curativa de la penicilina en el ratón

1961

Jacques Miller utiliza el ratón para determinar que en la respuesta inmune intervienen tanto los linfocitos como los anticuerpos.

1972

El Laboratorio Jackson elabora la primera base de datos genética de mamíferos, precursora de la base de datos genómica del ratón.

1982

Richard Palmito y Martin Evans crean el primer ratón transgénico al implantar un gen de rata.

1987

Mario Capecchi, Martin Evans y Oliver Smithies construyen el primer ratón knockout.

1998

Ruyzo Yanahimachi y colaboradores logran clonar el primer ratón

1999

Se forma el Consorcio de Secuenciación del Genoma del Ratón formado por tres grandes institutos de Estados Unidos y Gran Bretaña.

2001

La firma privada Celera Genomics empieza a vender su secuencia genética del ratón, extraída de cuatro cepas de ratón.

2002

Se publica la secuencia del genoma del ratón y el análisis genético de la cepa C57BL/6J.

2000s

Se establecen consorcios europeos i mundiales (EUCOMM, KOMP, NorKOMP, IMMC...) para producir animales KO de todos los genes de ratón y otros como EUMODIC e Infrafrontiers para fenotiparlos.