Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Delegación de Cataluña.

Una mosca molesta o la principal "estrella" de la investigación

La mosca del vinagre es uno de los animales mejor conocidos de la naturaleza. De esta especie que frecuenta las casas en verano, se conoce cada una de las partes de su cuerpo y las distintas etapas de su ciclo vital hasta la formación de un animal adulto. Su genoma fue secuenciado en el año 2000. A pesar de que quedan misterios por desvelar, no sería descabellado pensar que la primera construcción artificial de un animal 'complejo' fuera similar a esta mosca.

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Su utilidad va más allá del conocimiento básico de los animales y actualmente juega un papel destacado en la investigación biomédica al estudiar aspectos relacionados con el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas o la drogadicción. Pero en la naturaleza hay millones de especies de animales y elegir una como modelo parece tarea difícil.

¿Cómo se explica que este pequeño animal haya podido convertirse en centro de tanta atención y pasión científica?

La mosca de la fruta en estado 'salvaje'

La mosca de la fruta, o del vinagre, conocida como Drosophila melanogaster en el ámbito científico, es un pequeño insecto que pertenece al orden de los dípteros, el grupo que engloba a todas las especies de moscas. Como la gran mayoría de las moscas, los miembros de esta especie son inofensivos, aunque su costumbre de intimar con la materia en descomposición les ha dado mala reputación. Sin embargo, esto no ha impedido que la mosca del vinagre se haya hecho un lugar en el laboratorio y que, a estas alturas, sea uno de los organismos modelo de mayor renombre en la investigación. Este hecho resulta más evidente si se tiene presente la gran variedad de insectos y de moscas que existen en la naturaleza.

¿Eran mayores las opciones de acceder al laboratorio de esta mosca que merodea el ambiente doméstico?

Una especie cosmopolita

Las drosófilas -género Drosophila, familia Drosiphilidae- son aproximadamente unas 900 especies de moscas de pocos milímetros distribuidas por todo el planeta, excepto en climas extremos y con una preferencia por los climas templados. Su alimentación varía mucho de una especie a otra: algunas comen de todo y otras están muy especializadas y sólo comen hojas, o sólo mohos o polen. Drosophila melanogaster es una especie verdaderamente cosmopolita que se puede encontrar en prácticamente cualquier lugar del planeta. En cuanto a la dieta, se alimenta de las colonias de levadura que crecen encima de manzanas, uvas, plátanos y otras frutas dulces.

Anatomía de la mosca de la fruta

La mosca de la fruta comparte con el resto de insectos el hecho de tener seis patas y presentar el cuerpo dividido en cabeza, tórax y abdomen. Tiene un esqueleto externo y articulado que protege las partes internas del cuerpo. Esta característica también la presentan las arañas, las gambas y otros artrópodos (phylum Arthropoda) que no son insectos.

Anatomia de la mosca
1. CabezaEn la cabeza se encuentran gran parte de los órganos sensitivos: dos ojos, una boca y un par de antenas. El esqueleto externo de la cabeza protege los tejidos blandos del interior. 2. PatasLas patas están articuladas y cubiertas de pequeños receptores de sentido: las sensilias. Los tres pares de patas están unidos al cuerpo por la parte inferior del tórax.3. OjosLos ojos de la mosca de la fruta salvaje suelen ser rojos. Se dice que son compuestos porque están formados por un gran número de diminutas lentes (omatidios) que reciben luz de diferentes puntos del entorno. Permiten una visión amplia, idónea para detectar movimiento y ver de cerca.4. AbdomenEl abdomen contiene el sistema reproductivo y los intestinos.5. AntenaLa antena es un órgano que capta los estímulos del entorno y se puede equiparar a "grosso modo" al olfato, el gusto y el oído.6. SensiliaLas sensilias son una especie de pelos que extienden el cuerpo fuera del esqueleto externo y captan estímulos del exterior, equiparables al tacto, el olfato, el sabor y el oído.7. ExoesqueletoEl esqueleto externo, o exoesqueleto, protege las partes internas del cuerpo.8. TóraxEl tórax es la región media del cuerpo en la que se insertan las alas en la parte superior y las patas en la inferior. Contiene los sacos aéreos que dan ligereza al animal.9. AlasLas alas son ligeras y tienen un conjunto de venas que les dan la rigidez mínima necesaria para el vuelo. Están unidas al cuerpo por la parte superior del tórax.

Un mes de vida

La mosca de la fruta suele vivir aproximadamente un mes y su ciclo biológico incluye una metamorfosis completa. El desarrollo tiene lugar dentro del huevo, una vez fecundado, y da lugar a una larva que pasa por tres estadios larvarios sucesivos y dos mudas hasta adquirir el tamaño final. Después se produce la fase de pupa, durante la cual tiene lugar la metamorfosis: se destruyen la mayor parte de las células de la larva y se forman los tejidos del adulto (imago). Tras emerger, las hembras pueden poner huevos a partir del segundo día; pueden llegar a depositar medio millar de huevos en los diez días siguientes.

Una mosca “doméstica”

Las moscas han convivido con los humanos desde hace miles de años y forman parte del imaginario popular. La introducción de la agricultura y de las tecnologías de la fermentación hizo que la mosca de la fruta, entre otras especies, encontrara junto a los humanos una fuente inagotable de alimento y refugio. Desde entonces, esta especie ha vivido en un entorno en cierto modo domesticado. Quizá, no es tan casual que la mosca del vinagre en un momento dado entrara en el laboratorio, ya sea en busca de alimento o como parte de un experimento.

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Diversidad en la pigmentación de las alas de diferentes especies de Drosophila. Foto: Benjamin Prud'homme: Institut de Biologie du Développement de Marseille-Luminy (IBDML). Parc Scientifique de Luminy. Marseille http://www.ibdml.univ-mrs.fr/equipes/BP_NG/index.html

Más de cien años en el laboratorio

La mosca de la fruta se introdujo en el laboratorio hace más de cien años. Concretamente, lo hizo por primera vez en el año 1901 de la mano de William E. Castle (1867-1962), en la Universidad de Harvard, en los Estados Unidos. Unos años más tarde, Thomas H. Morgan (1866-1945) creó el cuarto de las moscas en la Universidad de Columbia en Nueva York y fue entonces que esta especie se convirtió en un organismo modelo para la experimentación. En la década de los 30, el equipo de Morgan había elucidado los principios básicos de la genética moderna. Inicialmente nadie había previsto que la mosca sería tan prometedora para hacer investigación genética, utilizándose sobre todo en estudios evolutivos y como recurso educativo por su abundancia y ciclo vital corto.

¿Fue la entrada de la mosca de la fruta en el laboratorio estelar o silenciosa?

Una especie entre la multitud

Durante los primeros años del siglo XX, fueron numerosas las especies introducidas en el laboratorio. Se había creado una nueva biología "experimental" que requería de material vivo adecuado con el que estudiar la vida en el laboratorio (fisiología, herencia, evolución, etc.). La introducción de la mosca del vinagre ocurrió en este contexto. Sin embargo, su popularidad no fue inmediata y el mismo Thomas H. Morgan no mencionó su uso en las cartas que dirigía a los colegas, mientras que se refirió al uso de ratones y otras especies. La gran abundancia y su uso preferente como material educativo seguramente hizo que el inicio de la mosca de la fruta en el laboratorio fuera más bien silencioso.

Primeros experimentos con el “grupo de la Drosophila”

Los primeros usos de esta especie se centraron en estudios experimentales sobre evolución. Su corto ciclo vital (de 10 a 15 días) con la generación de numerosas familias de individuos permitía estudiar la aparición y transmisión de mutaciones en sucesivas generaciones sometidas a diferentes condiciones ambientales (temperatura, humedad). A partir de 1910, cuando el grupo de Morgan encontró los primeros mutantes de caracteres claramente definidos y heredables (color de ojos, forma de las alas, etc.), como los famosos mutantes white de ojos blancos, fue cuando se vio su idoneidad para llevar a cabo estudios genéticos.

La mosca como material educativo

Un aspecto clave del asentamiento de la mosca de la fruta en el laboratorio se debe a que se convirtió en un material educativo excelente, tanto para profesores como para estudiantes universitarios. A los primeros les servía como material para ilustrar los principios de la biología y a los segundos les permitía realizar proyectos a lo largo de todo el año académico: fáciles de criar, relativamente baratas y numerosas generaciones, permitían acumular gran cantidad de información y en caso de pérdida se podía volver a disponer de material rápidamente.

Talento para la genética

A partir de cruces controlados entre más de cien tipos de moscas mutantes, Thomas H. Morgan, Alfred Sturtevant, Calvin B. Bridges y Hermann Müller, descubrieron que los caracteres se encuentran en los cromosomas, se heredan de generación en generación y situaron su posición en los cromosomas. Estos experimentos constituyen el cuerpo de la Teoría cromosómica de la Herencia por la que Morgan mereció el premio Nobel de Fisiología o Medicina, en 1933. El descubrimiento de los modelos de ligamento y de entrecruzamiento es lo que permitió agrupar y situar los caracteres en los cromosomas y, en definitiva, establecer los primeros mapas cromosómicos.

Más allá de Mendel: herencia ligada al sexo y ligamento
El grupo de Morgan observó que había casos en que la herencia de caracteres se desviaba del modelo descrito por Gregor Mendel (1866). El color de los ojos de la mosca del vinagre mostraba una herencia que dependía claramente del sexo. Esto permitió situar este carácter en el cromosoma X de la mosca y establecer un nuevo tipo de herencia ligado al sexo. Por otra parte, también se encontró que determinados caracteres se heredaban siempre juntos y se explicó por la existencia de los grupos de ligamiento. Es decir, los genes que se encuentran en un mismo cromosoma tienden a heredarse conjuntamente.

Más allá de Mendel: entrecruzamiento
Aunque se tuviera en cuenta el ligamento, la herencia no siempre se cumplía tal como se esperaba. Entonces se mostró que durante la meiosis (división celular que da lugar a las células sexuales), se producía un intercambio de material entre cromosomas homólogos. Este intercambio, o entrecruzamiento, dependía de la distancia a la que se encontraban los caracteres en un cromosoma y permitía aumentar la variabilidad genética de las especies. La mosca del vinagre tiene tres pares de cromosomas homólogos y dos cromosomas sexuales que forman el último par.

La naturaleza del material hereditario
En la época en que se realizaron estos primeros estudios con la mosca del vinagre no se sabía que el material hereditario era el ADN. En aquel entonces, era ampliamente extendida la idea de que los genes eran el soporte físico de la herencia y se sabía que los cromosomas estaban formados por ácidos nucleicos y proteínas. Pero debido al amplio abanico de funciones asociadas a las proteínas, había una mayor inclinación a pensar, como pensó Morgan, que éstas eran las responsables de la transmisión de los caracteres heredados de generación en generación. En la década de los 40 gracias a la investigación con bacterias se dedujo que el material genético era el ADN y no las proteínas.

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Alfred Sturtevant en su despacho (1949). Cortesía de los archivos, California Institute of Technology: http://archives.caltech.edu/

La “top model” de la investigación

Cientos de centros de investigación y miles de investigadores en todo el mundo utilizan la mosca de la fruta en sus estudios. Con estos recursos, y con más de un siglo de trayectoria científica, alguien se podría sorprender de que todavía queden aspectos por conocer de esta pequeña mosca. Lejos de agotar posibilidades, Drosophila melanogaster sigue siendo un modelo de la biología animal y uno de los principales objetivos es descubrir cómo se alcanza la apariencia de una mosca. Por otra parte, en la era de la genómica, la investigación sobre la mosca también ha adquirido gran relevancia en el campo de la biomedicina: malformaciones congénitas, cáncer, alcoholismo, etc.

¿Es posible que cuanto más se sabe de la mosca de la fruta mejor modelo sea para la investigación?

Alcanzar la forma de mosca

Durante los contados días que transcurren desde que el huevo es fecundado hasta que aparece el adulto, ocurren una serie de procesos que van construyendo las distintas partes del cuerpo y que en última instancia hacen emerger la forma de una mosca. La morfogénesis ha sido y sigue siendo una cuestión central de la biología. Actualmente, se tiene una idea bastante completa de los acontecimientos sincronizados y regulados por una serie de genes que se suceden en un organismo. A grandes rasgos, estos procesos implican cambios globales en las poblaciones de células en términos de proliferación, migración, diferenciación y de forma.

Modelo de desarrollo: los genes
El desarrollo de la mosca de la fruta ocurre de una manera muy ordenada y regulada. Se conocen bastante bien los mecanismos moleculares y celulares implicados en la creación de los ejes del animal (antero-posterior, dorsoventral y derecha-izquierda) y la formación de las diferentes estructuras y órganos. Se sabe que los genes Hox, por ejemplo, determinan dónde debe ir la cabeza, cómo estará segmentado el cuerpo y qué segmentos deben tener las patas o las alas. Las moscas con mutaciones en los genes Hox (bithorax y antenapedia) han permitido determinar su función en la formación del eje antero-posterior del cuerpo. En el establecimiento de este eje también intervienen los genes maternos, como el bicoid o el nanos, que se transmiten a los ovocitos antes de la fecundación y establecen un gradiente que determina dónde está la cabeza y la cola.

Modelo de desarrollo: las estructuras
Investigar cómo se forman las estructuras y los órganos en la mosca sirve de modelo para conocer la formación de estructuras en animales más complejos. Así, por ejemplo, el sistema respiratorio de la mosca está formado por una red de tráqueas o pequeños canales en forma de tubo (sin relación evolutiva con la tráquea humana) que distribuye el oxígeno a los tejidos. Se ha visto que, en el estadio embrionario, algunas células se invaginan, se desplazan y se reorganizan para formar los pequeños canales de las tráqueas sin la formación de nuevas células. Conocer cómo se forma esta estructura puede servir para conocer el desarrollo de algunas estructuras tubulares y ramificadas, como el riñón, en animales superiores.

De la mosca a los humanos

La secuenciación de los genomas ha permitido determinar que la mayoría de genes de la mosca de la fruta son homólogos a genes humanos. Si se estudian los genes en la mosca, que es un modelo de experimentación mucho más simple, se puede tener una idea de la acción de los genes en los humanos. Generalizando, si a la mosca de la fruta se le modifica un gen que es homólogo a un gen humano relacionado con una enfermedad, posteriormente se analiza la acción de este gen en condiciones normales y patológicas. A partir de aquí, se pueden establecer los primeros criterios para diseñar fármacos o terapias para restablecer o mejorar la función alterada de un gen.

Desarrollo y malformaciones
Recientemente se ha visto que los genes Hox conocidos en la mosca también se encuentran en los humanos. Se ha podido demostrar que moscas deficientes en un gen Hox a las que se inserta el gen Hox humano recuperan la función perdida. Esto es importante porque algunas malformaciones congénitas en humanos están relacionadas con mutaciones en los genes Hox; gracias a los estudios desarrollados con Drosophila se conocen mucho mejor las causas moleculares y celulares de dichas malformaciones.

Modelo de cáncer
La mosca de la fruta está haciendo aportaciones al estudio de procesos de formación de tumores y metástasis. Una de las líneas de investigación tiene que ver con la formación del mesodermo. Ésta es una etapa del desarrollo en la que las células del epitelio, que están fuertemente adheridas, adquieren capacidad de migrar y formar el nuevo tejido. En la mosca, este proceso está regulado, entre otros, por el gen snail. Se cree que la activación de este proceso fuera de tiempo y de lugar puede ser causa de malignidad en los tumores. Esta hipótesis se ha visto reforzada al comprobar que en muchos procesos tumorales de los humanos se expresan genes homólogos al snail.

Modelo de conducta
La mosca de la fruta también se utiliza para investigar temas relacionados con la conducta. A primera vista, esta mosca se comporta de manera muy diferente a los humanos. Pero parece que pueden compartir mecanismos a nivel celular y molecular. Algunas líneas de investigación estudian los ritmos circadianos entre actividad e inactividad, otros se fijan en aspectos como el aprendizaje y la memoria a partir de las reacciones olor y el gusto. Finalmente, también se han empezado a investigar determinados tipos de conducta relacionadas con la adicción a las drogas y el alcohol. Con este tipo de estudios se pretende identificar los mecanismos celulares y moleculares básicos que hay detrás de las conductas adictivas.

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Portada de la revista Development Vol. 133 (13) 2006. (doi:10.1242/dev.02427). Reproducido con el permiso del autor Ken Irvine y de la revista Development: http://dev.biologists.org

El genoma de la mosca

El genoma de la mosca de la fruta fue completamente secuenciado en marzo del año 2000, gracias al consorcio público y la empresa Celera Genomics. Contiene 180 millones de pares de bases (Mb) que albergan alrededor de 13.6000 genes, aproximadamente un tercio de los que contiene el genoma humano. Su secuencia es de acceso público y los investigadores pueden buscar las correspondencias entre los genes de la mosca y los genes involucrados en ciertas enfermedades humanas. La era de la genómica, pues, ha abierto un nuevo contexto para la investigación sobre la mosca de la mosca que la vincula a la investigación biomédica.

1901

William E. Castle realiza las primeras experiencias con Drosophila melanogaster en el laboratorio. Thomas H. Morgan y otros investigadores también empiezan a utilizarla los primeros años del siglo XX.

1910

El grupo de Thomas H. Morgan alcanza los primeros mutantes de caracteres concretos y definidos, el más conocido es white (color de ojos). La experimentación se decanta hacia la investigación genética.

1913

Alfred H. Sturtevant construye el primer mapa genético de un cromosoma de Drosophila melanogaster. Seguidamente, se construirán los otros tres.

1915

Thomas H. Morgan publica el libro "El mecanismo de la herencia mendeliana" donde se explica el papel de los cromosomas como material hereditario.

1927

Hermann Müller utiliza una técnica que utiliza rayos X para inducir mutaciones "a gran escala" en la mosca de la fruta. Muchos de los mutantes mantienen el fenotipo en las siguientes generaciones.

1933

Emile Heitz y H. Bauer describen los cromosomas politénicos de las glándulas salivales en la mosca de la fruta.

1940

Conrad Waddington determina los genes implicados en el desarrollo del ala de la mosca de la fruta.

1946

Edward B. Lewis propone que los genes bithorax que se expresan en un segmento dan identidad a un segmento que se encuentra a nivel posterior.

1969

Joseph G. Gallo y Mary-Lou Pardue realizan las primeras hibridaciones in situ de los cromosomas politénicos.

1974

David Hogness y Michael Grunstein crean la biblioteca genómica de la mosca de la fruta, es decir, el conjunto de secuencias representativas de su genoma.

1979

Edward B. Lewis obtiene moscas con dos segundos segmentos torácicos y dos pares de alas, en vez de uno. Es la primera clonación posicional del gen ultrabithorax.

1980

Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus realizan un análisis de mutantes en todo el genoma de la mosca de la fruta e identifican los genes implicados en el desarrollo del embrión.

1982

Gerald M. Rubin y Allan C. Spradling producen las primeras moscas transgénicas.

1983

El laboratorio de Walter Gehring, en Suiza, y el de Thom Kaufman, con Matthew Scott y Amy Weiner, en Estados Unidos, descubren de manera independiente la existencia de los genes Homeobox a la mosca de la fruta.

1993

Andrea Band y Norbert Perrimon desarrollan el sistema de dos componentes para controlar la expresión génica en la mosca de la fruta.

2000

Secuenciación completa del genoma de la mosca de la fruta.